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| Aprepitant. El papel de la sustancia p en las náuseas y vómitos. |
Prommer E. Aprepitant (EMEND): the role of substance P in nausea and vomiting. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2005;19(3):31-9.
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| Resumen: |
En la regulación de la emesis intervienen el quimiorreceptor o zona gatillo del área postrema, y el centro del vómito, localizado en el bulbo, formado por el núcleo dorsal motor del vago y el núcleo del tracto solitario (NTS). Los estímulos aferentes pueden llegar desde muchas vías, corticales, gastrointestinales, etc., que convergen en la médula.
La zona gatillo, carente de barrera hematoencefálica, detecta toxinas emetógenas en sangre y LCR, y proyecta neuronas hacia el NTS. Las aferencias gastrointestinales parecen concentrarse especialmente en el NTS.
Para producir el vómito, esas neuronas deben activarse en una secuencia apropiada, que se puede entender como un "patrón generador" del vómito, más que como un "centro del vómito". Los patrones generadores centrales son redes neuronales capaces de producir actividad estereotipada rítmica, como la respiración o la locomoción.
La emesis conlleva relajación del estómago proximal y diafragma, y contracción de la musculatura estriada del esófago, que tira de la parte del estómago proximal relajada.
La relajación gástrica, evento prodrómico importante en el vómito, es causada por la activación de los receptores NK1(r-NK1), y puede prevenirse bloqueándolos.
La sustancia P y sus receptores están implicados en procesos como la transmisión del dolor en la médula y SNC, emesis, y otros. Está altamente expresada en el complejo dorsal vagal en humanos. En animales, su deplección protege de la emesis frente estímulos centrales y periféricos, y los inhibidores r-NK1 protegen de la emesis aguda y retardada frente a cis-platino.
Aprepitant es el primer antagonista de receptores de sustancia p/neurocinina-1, indicado en la quimioterapia altamente emetógena, para la prevención de náuseas y vómitos (NyV) agudos y retardados.
Los estudios humanos y animales con tomografía por emisión de positrones muestran que el aprepitant cruza la BHE y ocupa los r-NK1, sin afinidad por los receptores de 5HT3, dopamina y corticoides.
Se diseñaron dos estudios en fase III en los que las dosis de 125 mg el día 1º, y 80mg el 2º y 3º fueron tan eficaces como otras superiores. El protocolo 052 examina 523 pacientes durante 5 días, en los que la respuesta completa (no emesis y no terapia de rescate) ocurrió en el 62.7% con aprepitant y 43.3% con terapia estándar: 82.8% frente a 68.4% en el día 1º, y 67.7 frente a 46.8% en los días 2º a 5º.
El protocolo 054 compara dos grupos de 260 individuos con aprepitant frente dos con terapia estándar en 5 días tras cisplatino. Hubo respuesta completa en 72.7 frente a 52.3%, mejor tanto en el día 1º como los 2º a 5º. La superioridad en la prevención de emesis retardada fue independiente de la eficacia en la fase aguda. Esos ensayos basaron su aprobación por la FDA en Marzo de 2003.
En su farmacocinética destaca su biodisponibilidad oral del 60-65%, pico plasmático en 4 horas, unión a proteínas plasmáticas >95%, y vida media de 9-13h. Se metaboliza por oxidación, por CYP3A4. No está disponible para uso parenteral. Interacciona aumentando niveles de los fármacos metabolizados mediante CYP3A4: la dexametasona, y la metilprednisolona oral, se deben reducir al 50%. La metilprednisolona IV se reducirá un 25%. No interfiere con los inhibidores 5HT3. Los inhibidores potentes de CYP3A4 (imidazólicos, claritromicina...) aumentan sus niveles, sin toxicidad demostrada.
Los efectos secundarios más frecuentes son astenia, estreñimiento, hipo, y náuseas.
Posología: Aprepitant 125mg una hora antes de la quimioterapia, y ondasentron 32mg iv y dexametasona 12mg oral 30 minutos antes. En los días 2 y 3 se dan 80mg de aprepitant junto con 8mg de dexametasona oral, y el día 4 sólo 8mg de dexametasona. |
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| Comentarios: |
Este artículo permite entender mejor la relación entre el vómito y la sustancia p, que está altamente expresada en el NTS, conectado con el patrón generador central del vómito. Puede ser un neurotransmisor clave en el control del vómito. Quizás sea un camino común final en la emesis. Su bloqueo parece interferir en las fases prodrómicas del vómito.
Aprepitant es el único fármaco indicado para la emesis retardada por quimioterapia altamente emetógena, y controla la emesis aguda por un mecanismo distinto del de otros fármacos.
Su amplio rango de acción ante estímulos centrales y periféricos lo hace un nuevo agente potencial en el tratamiento de las NyV no relacionados con quimioterapia, como los inducidos por opioides, o por radioterapia, o NyV refractarios de otras causas. Se necesita aclarar su impacto en las náuseas, y su asociación con otros antieméticos. No está disponible para uso parenteral. Su toxicidad es mínima. |
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| Revisor: | Jaime Boceta Osuna (Unidad de H. Domiciliaria y C. Paliativos. Hospital Macarena de Sevilla.) |
| Fecha: | 23-03-2007 |
| Entrega: | 29ª Entrega. Marzo 2007 |
| Revista: | Journal of Pain and Palliative Care Pharmacotherapy |
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